強直性脊椎炎（AS）遺伝子解析研究の途中経過報告

順天堂大学整形外科大学院　前田　公一

研究場所：理化学研究所・遺伝子多型研究センター・
変形性関節症関連遺伝子研究チーム
指導：池川志郎

　強直性脊椎炎（ＡＳ）は古くから家族内発生を起こすことが知られており、その発症には遺伝性要因が関与すると考えられていました。
　このような遺伝性の関与が考えられる疾患に対して、近年のヒトゲノム解析の進展に伴い、遺伝子多型を用いたゲノムからのアプローチが現実に行われています。

　遺伝子多型を利用した多因子遺伝病の原因遺伝子へのアプローチには２つあり、１つは知識に基づくアプローチ、もう１つは位置に基づくアプローチです。
　現在、この２つのアプローチを用いてＡＳの疾患感受性遺伝子（ＡＳへのなり易さを持つ遺伝子）の同定を行っています。

　候補遺伝子アプローチを用いて、ＡＳの遺伝子解析を行いました。
　具体的には、異所性骨化や靱帯骨化に関係すると報告されている遺伝子を候補遺伝子とし、患者群と非患者群について候補遺伝子のSNP （Single Nucleotide Polymorphism：一塩基多型）をマーカーに遺伝子型を決定（タイピング）します。

　両群間に有意差を認めたマーカーを含む遺伝子内で、さらに有意に相関のあるSNPを探します。
　それが同定できれば、次に、疾患感受性多型としてＡＳにどのような影響を及ぼすのか機能解析を行います。

　異所性骨化や靱帯骨化に関係すると報告されている20遺伝子について解析を行い、靱帯骨化に関係すると報告のある１つの遺伝子を同定し解析を行っています。
　しかしＡＳにどのような影響を及ぼすのかは現在のところわかっていません。
　位置に基づくアプローチ（ゲノムワイドアプローチ）では「ゲノム上の位置」情報をもとに5万SNPをマーカーにして、患者群と非患者群について遺伝子型を決定（タイピング）します。

　両群間に有意差を認めたマーカーの周辺で、さらに有意に相関のあるSNPを探し、そのSNPが存在する遺伝子がＡＳにどのような影響を及ぼすのか機能解析を行います。
　現在のところ１次スクリーニング（タイピング）を終了して２次スクリーニングを行っています。

　このような研究では、患者様のゲノム（血液から採取）の数に依存するところがあります。ＡＳは患者様の数も少なくゲノムを集めるのは、他の疾患に比べてかなり難しいと考えられています。
　順天堂大ＡＳ診の井上久医師をはじめとして、滋賀医大、東京女子医大にご協力いただき収集を行っていますが、まだまだゲノムの数が足りない状態です。多数の患者様のご協力をお願い出来れば幸いです。
　宜しくお願い致します。

用語説明

ヒトゲノム
　ゲノムとは、生命の設計図に相当するものです。私たちは父親と母親からそれぞれ染色体を１セット23本ずつ受け継ぎ、これがヒトゲノムの１セット分に相当します。
DNA
　遺伝情報を担っている物質。４種類の塩基からなり、Ａ（アデニン）とＴ（チミン）、Ｇ（グアニン）とＣ（シトシン）が対になって結び付き、二重らせん構造を作っています。
　遺伝子情報はこの塩基の並び方によって示されています。
　ヒトゲノムは約30億の塩基対から成ります。
遺伝子
　ゲノムの一部に相当する、どんなタンパク質をいつ、どこで、どれだけ作るかを決めるプログラムの単位。
　ヒトの遺伝子は約３万数千種類と推定されています。
遺伝子型
　ある生物個体の形質を決定する遺伝子の組成。
遺伝子多型
　遺伝子情報はDNAの塩基配列によって書かれています。
　遺伝子情報はすべての人が同じではなく、個人ごとに違っている部分があります。個人ごとの塩基配列の違いを「遺伝子多型（いでんしたけい）」と呼びます。
　多型にはいろいろな種類がありますが、１塩基の違いをSNP（スニップ：Single Nucleotide Polymorphism、一塩基多型）といいます。

　疾患と遺伝子との関係が、急速に明らかになりつつあります。
　従来から知られている１つの遺伝子の異常で起きる遺伝病だけでなく、生活習慣病ともいわれている“ありふれた病気”にも、遺伝的要因がかかわっていることが分かってきました。

　糖尿病や高血圧などの生活習慣病の遺伝的要因には、遺伝子の“異常”ではなく“個人差程度の違い”であるSNPが、いくつも複雑に関連していると考えられています。
SNP
　個人間における１塩基の違い。
　500～1,000塩基に１個のSNPがあり、ヒトゲノム全体で 300万～500万ヶ所、遺伝子領域では50万ヶ所のSNPがあると考えられています。
　遺伝子領域にあるSNPは、作られるタンパク質の時期や量、機能に違いを生み出すことがあります。

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